Revista de Investigación Médica Sur

RESUMEN

El síndrome anticolinérgico (SA) es una complicación secundaria al empleo de fármacos anticolinérgicos con efecto antimuscarínico.  Se  caracteriza  por  midriasis,  incoordinación  motora,  náusea, vómito,  alucinaciones,  escalofríos,  fiebre,  sequedad  de  boca  y piel, taquicardia, fotofobia, retención de orina, íleo paralítico, delirio, confusión y coma. Su diagnóstico es clínico. El tratamiento es a  base  de  medidas  de  apoyo  y  fisostigmina.  El  objetivo  de  este trabajo es reportar un caso de SA secundario a intoxicación con difenhidramina y revisar la literatura.

Palabras  clave. Difenhidramina.  Fisostigmina.

ABSTRACT

Anticholinergic syndrome is a complication of many drugs with antimuscarinic effects. It is characterized by midriasis, motor incoordination, nausea, vomiting, hallucinations, shivering, fever, dry mouth and  skin,  taquicardia,  photophobia,  retention  of  urine,  paralytic ileus, delirium, confusion and coma. Because of multiplicity of factors its diagnosis is clinical. The treatment is based on supportive measurements and physostigmine. The aim of this paper is to report a case of anticholinergic syndrome secondary to intoxication with dyphenidramine and review the literature.

Key  words. Dyphenidramine.  Physostigmine.
 

INTRODUCCIÓN

El síndrome anticolinérgico (SA) es una entidad frecuente a la que se enfrenta el intensivista. Se considera un síndrome secundario a medicamentos con efecto anticolinérgico, de los que destacan antihistamínicos, atropina, escopolamina, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, etc. Se caracteriza clínicamente por inquietud, confusión, delirium, alucinaciones, visión borrosa, midriasis, retención urinaria, fiebre, taquicardia, hipertensión, arritmias, colapso cardiorrespiratorio, coma y muerte. El diagnóstico es clínico y deben involucrarse otras entidades como hipoxia cerebral, hipercapnia, hipoglucemia, alteraciones neurológicas, insuficiencia hepática, renal y toxicomanías.1-3

El objetivo de este trabajo es presentar el caso de un enfermo que desarrolló SA por la ingestión de dosis elevadas de difenhidramina, describir el manejo que se siguió en la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) y revisar la literatura relacionada con este síndrome, cada vez más frecuente.
 

CASO CLÍNICO

Enfermo de 29 años, previamente sano, que ingresó a la UTI por intento de suicidio. Ocho horas previas a su ingreso ingirió dos cajas de 16 tabletas de difenhidramina, que equivale a una dosis de 1,600 mg.

A su ingreso los datos relevantes fueron: frecuencia cardiaca de 120/m, temperatura de 39 °C, presión arterial de 155/90 mmHg, Sat O2 a 95% con máscara facial con FiO2 a 40%. A la exploración física se observó agitación psicomotriz, midriasis (Figura 1), visión borrosa, diplopía, mucosa oral y piel seca con hiperemia e hipertermia, no diaforesis, íleo y distensión abdominal y movimientos mioclónicos. Los niveles de benzodiazepinas, alcohol, anfetaminas y cocaína fueron negativos. En el electrocardiograma se observó taquicardia sinusal.

Figura 1. Midriasis característica del síndrome anticolinérgico.

Los exámenes de laboratorio mostraron: hemoglobina 14.9, leucocitosis 46 x 106/μL, creatinina 1.0 mg/dL, BUN 17 mg/dL, mioglobina 94 ng/mL y CPK 84 ng/mL, DHL 80 U/L gasometría pH 7.42, PCO2 30 mmHg, PO2 92
mmHg, lactato 3.6. mmol/L.

Se instituyó manejo a base de lavado gástrico, soluciones parenterales, sedación con dexmedetomidina y antagonismo de los efectos anticolinérgicos con neostigmina inicial de 2 mg y posterior 12 mg en infusión para 6 h, con lo cual los síntomas remitieron (Tabla 1).

 

DISCUSIÓN
El SA es una condición poco observada en la actualidad, su incidencia se estima en 1.9 a 9.4% de los pacientes sometidos a anestesia general y en 3.3% después de la anestesia regional.4,5

Existen reportes desde 1958, cuando dosis altas de atropina fueron administradas para inducir coma en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos;6 Longo, en 1966, fue el primero en describir el síndrome como tal.6,7 Existen tres principales áreas en las que el SA se presenta: secundarias a la anestesia, a tratamientos psiquiátricos o a la intoxicación por fármacos con propiedades anticolinérgicas.

Tabla 1. Evolución del síndrome anticolinérgico.

La acetilcolina y sus receptores se encuentran distribuidos ampliamente en el sistema nervioso central y periférico. La acetilcolina es un regulador importante de muchas actividades del sistema nervioso central: ciclo sueñovigilia, memoria, estado de alerta, orientación y analgesia.8 Una deficiencia absoluta o relativa de la actividad colinérgica a nivel de los receptores muscarínicos centrales o periféricos puede resultar en SA.9 Los medicamentos con actividad anticolinérgica que pueden precipitar un SA son: alcaloides de la belladona, tales como la atropina y la escopolamina, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas, antihistamínicos (H1 y H2), antiparkinsonianos, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, antiespasmódicos y antagonistas de los receptores beta adrenérgicos (Tabla 2).

Los mecanismos por los que estos medicamentos producen SA son:

• Al antagonizar de manera competitiva a la acetilcolina a nivel de los receptores muscarínicos colinérgicos, como en el caso de la atropina y la escopolamina.
• Disminuir la síntesis o liberación de la acetilcolina.
• Disminuir la actividad de la acetilcolina.9 En una serie de 52 pacientes admitidos en el Servicio de Urgencias por SA, la causa más común fue intoxicación por difenidramina. 10

Figura 2. Receptor colinérgico y fisiopatología del síndrome anticolinérgico. PKA: proteincinasa A. PCN: proteincinasa. MLCK: myosin light chain kinase. MAPK: mitogen activated protein kinase. DAG: diacilglicerol. PIP2: fosfatidilinositol. IP3: trifosfasfato de inositol.

 

Fisiopatología

El SA se produce por la inhibición de la neurotransmisión colinérgica. Los receptores muscarínicos pertenecen a la denominada superfamilia de receptores acoplados a proteínas G; éstos son receptores de membrana con una estructura común que presenta siete dominios transmembranales.10 Hasta el momento se conocen cinco tipos de receptores de importancia clínica ubicados en diversas partes del cuerpo:

• Receptores M1:
  a) Localizados en el SNC y ganglios autónomos, modulan efectos excitatorios.
  b) Células parietales del estómago y en plexo mientérico, donde incrementan la secreción del jugo gástrico y el peristaltismo. También se encuentran en tejidos neuronales, incluyendo la corteza cerebral e hipocampo, en donde median el proceso de la memoria y el aprendizaje.
• Receptores M2. Median los efectos cardiacos por inhibición del nodo senoauricular y disminución de la contractibilidad. Este receptor al parecer no está involucrado en respuestas contráctiles.
• Receptores M3. Responsables de todos los efectos de estimulación parasimpático, es decir, responsables de la contracción colinérgica del musculo liso; estos receptores excitatorios colinérgicos se localizan en glándulas (aumento de secreciones), ojo (miosis por contracción del músculo ciliar y circular del iris), músculo
  liso asociado con el endotelio vascular (vasodilatación), bronquial (broncoconstricción), gastrointestinal (aumento de motilidad y tono) y urinario (contracción vesical con relajación de esfínteres).
• Receptores M4. Son similares a los M2 en función, se encuentran en cuerpo estriado y pulmón.
• Receptores M5. Son similares a los M1 y M3 en sus efectos. Se encuentran en una variedad de sitios, desde sustancia negra, área tegmental ventral de cerebro hasta glándulas salivales.

La activación de los receptores M1, M2 y M5 conducea la activación de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajero AMPc por estimulación de una o varias isoformas de la enzima adenilciclasa, la cual se localiza en la membrana celular; ésta a su vez activa la proteincinasa C, proteincinasa A y otras cinasas sobre proteínas (MLCK y MAPK), las cuales pueden activar canales iónicos (de K+), iniciar la contracción del músculo liso (MLCK), o bien, iniciar la trascripción de genes (MAPK). Estos receptores tienen varias localizaciones en el cuerpo; dependiendo del tipo de clasificación, ejercerán una acción en el órgano efector. Un fármaco anticolinérgico no sólo logra este efecto al competir con el receptor muscarínico,2 también puede lograr esta acción al interferir en la síntesis o liberación de acetilcolina.1 Actualmente se conocen hasta 500 fármacos con acción anticolinérgica (Figura 2).

Las manifestaciones clínicas del SA se pueden dividir en centrales y periféricas (Tabla 3). El diagnóstico se realiza con la sospecha clínica, el antecedente a exposición reciente a medicamentos anticolinérgicos, la exclusión de otras condiciones que puedan mimetizar la sintomatología
y una respuesta positiva al tratamiento con fisostigmina.11 El diagnóstico diferencial se debe realizar con el síndrome serotoninérgico, el síndrome neuroléptico maligno y la hipertermia maligna (Tabla 4).

El abordaje terapéutico es a base de paquetes de manejo, dentro de los que destacan: protección de la vía aérea, apoyo hemodinámico y pulmonar avanzado, monitorización cardiorrespiratoria y electrocardiográfica, y lavado gástrico. Se recomienda el empleo de carbón activado con la finalidad de bloquear la absorción del medicamento ingerido y benzodiacepinas para el manejo de la agitación y las crisis convulsivas. El salicilato de fisostigmina es el agente de elección para el tratamiento del SA, es una amina terciaria que cruza la barrera hematoencefálica y revierte las manifestaciones centrales y periféricas del SA. La fisostigmina inhibe de manera competitiva la acción de la acetilcolinesterasa que normalmente degrada la acetilcolina, las dosis recomendadas por lo general son de 0.04 mg/kg/h o 2-3 mgs/h en adultos y una infusión continua de 1-2 mg/h que pudiera ser necesaria.12

Tabla 4. Diagnóstico diferencial del síndrome anticolinérgico.

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CONCLUSIONES
El SA es una entidad frecuente, secundaria al empleo de medicamentos con efecto antimuscarínico que habitualmente es infradiagnosticada. Su diagnóstico es clínico y se basa fundamentalmente en la presencia de manifestaciones anticolinérgicas, dentro de las que destacan midriasis, taquicardia, piel y mucosas secas, fiebre y alteraciones cognitivas. El caso reportado ilustra claramente el patrón clínico, evolutivo y de respuesta al tratamiento del SA, en el cual es importante enfatizar que fue secundario a una sobredosis de difenhidramina.

ABREVIATURAS

• AMPc: adenosín monofosfato cíclico.
• BUN: nitrógeno ureico sanguíneo (siglas en inglés).
• CPK: creatinfosfoquinasa.
• DHL: deshidrogenasa láctica.
• FiO2 : fracción de oxígeno aspirada (siglas en inglés).
• Gs: proteínas G estimuladoras.
• MAPK: proteínas kinasas activadas por mitógenos.
• MLCK: inhibidores de la quinasa de cadena ligera de
  miosina.
• PCO2: presión parcial de gas carbónico.
• PO2 : presión parcial de oxígeno.
• SA: síndrome anticolinérgico.
• UTI: Unidad de Terapia Intensiva.

REFERENCIAS

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