RESUMEN
El síndrome anticolinérgico (SA) es una complicación secundaria al empleo de fármacos anticolinérgicos con efecto antimuscarínico. Se caracteriza por midriasis, incoordinación motora, náusea, vómito, alucinaciones, escalofríos, fiebre, sequedad de boca y piel, taquicardia, fotofobia, retención de orina, íleo paralítico, delirio, confusión y coma. Su diagnóstico es clínico. El tratamiento es a base de medidas de apoyo y fisostigmina. El objetivo de este trabajo es reportar un caso de SA secundario a intoxicación con difenhidramina y revisar la literatura.
Palabras clave. Difenhidramina. Fisostigmina.
ABSTRACT
Anticholinergic syndrome is a complication of many drugs with antimuscarinic effects. It is characterized by midriasis, motor incoordination, nausea, vomiting, hallucinations, shivering, fever, dry mouth and skin, taquicardia, photophobia, retention of urine, paralytic ileus, delirium, confusion and coma. Because of multiplicity of factors its diagnosis is clinical. The treatment is based on supportive measurements and physostigmine. The aim of this paper is to report a case of anticholinergic syndrome secondary to intoxication with dyphenidramine and review the literature.
Key words. Dyphenidramine. Physostigmine.
INTRODUCCIÓN
El síndrome anticolinérgico (SA) es una entidad frecuente a la que se enfrenta el intensivista. Se considera un síndrome secundario a medicamentos con efecto anticolinérgico, de los que destacan antihistamínicos, atropina, escopolamina, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, etc. Se caracteriza clínicamente por inquietud, confusión, delirium, alucinaciones, visión borrosa, midriasis, retención urinaria, fiebre, taquicardia, hipertensión, arritmias, colapso cardiorrespiratorio, coma y muerte. El diagnóstico es clínico y deben involucrarse otras entidades como hipoxia cerebral, hipercapnia, hipoglucemia, alteraciones neurológicas, insuficiencia hepática, renal y toxicomanías.1-3
El objetivo de este trabajo es presentar el caso de un enfermo que desarrolló SA por la ingestión de dosis elevadas de difenhidramina, describir el manejo que se siguió en la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) y revisar la literatura relacionada con este síndrome, cada vez más frecuente.
CASO CLÍNICO
Enfermo de 29 años, previamente sano, que ingresó a la UTI por intento de suicidio. Ocho horas previas a su ingreso ingirió dos cajas de 16 tabletas de difenhidramina, que equivale a una dosis de 1,600 mg.
A su ingreso los datos relevantes fueron: frecuencia cardiaca de 120/m, temperatura de 39 °C, presión arterial de 155/90 mmHg, Sat O2 a 95% con máscara facial con FiO2 a 40%. A la exploración física se observó agitación psicomotriz, midriasis (Figura 1), visión borrosa, diplopía, mucosa oral y piel seca con hiperemia e hipertermia, no diaforesis, íleo y distensión abdominal y movimientos mioclónicos. Los niveles de benzodiazepinas, alcohol, anfetaminas y cocaína fueron negativos. En el electrocardiograma se observó taquicardia sinusal.
Figura 1. Midriasis característica del síndrome anticolinérgico.
Los exámenes de laboratorio mostraron: hemoglobina 14.9, leucocitosis 46 x 106/μL, creatinina 1.0 mg/dL, BUN 17 mg/dL, mioglobina 94 ng/mL y CPK 84 ng/mL, DHL 80 U/L gasometría pH 7.42, PCO2 30 mmHg, PO2 92
mmHg, lactato 3.6. mmol/L.
Se instituyó manejo a base de lavado gástrico, soluciones parenterales, sedación con dexmedetomidina y antagonismo de los efectos anticolinérgicos con neostigmina inicial de 2 mg y posterior 12 mg en infusión para 6 h, con lo cual los síntomas remitieron (Tabla 1).
DISCUSIÓN
El SA es una condición poco observada en la actualidad, su incidencia se estima en 1.9 a 9.4% de los pacientes sometidos a anestesia general y en 3.3% después de la anestesia regional.4,5
Existen reportes desde 1958, cuando dosis altas de atropina fueron administradas para inducir coma en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos;6 Longo, en 1966, fue el primero en describir el síndrome como tal.6,7 Existen tres principales áreas en las que el SA se presenta: secundarias a la anestesia, a tratamientos psiquiátricos o a la intoxicación por fármacos con propiedades anticolinérgicas.
Tabla 1. Evolución del síndrome anticolinérgico.
La acetilcolina y sus receptores se encuentran distribuidos ampliamente en el sistema nervioso central y periférico. La acetilcolina es un regulador importante de muchas actividades del sistema nervioso central: ciclo sueñovigilia, memoria, estado de alerta, orientación y analgesia.8 Una deficiencia absoluta o relativa de la actividad colinérgica a nivel de los receptores muscarínicos centrales o periféricos puede resultar en SA.9 Los medicamentos con actividad anticolinérgica que pueden precipitar un SA son: alcaloides de la belladona, tales como la atropina y la escopolamina, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas, antihistamínicos (H1 y H2), antiparkinsonianos, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, antiespasmódicos y antagonistas de los receptores beta adrenérgicos (Tabla 2).
Los mecanismos por los que estos medicamentos producen SA son:
Figura 2. Receptor colinérgico y fisiopatología del síndrome anticolinérgico. PKA: proteincinasa A. PCN: proteincinasa. MLCK: myosin light chain kinase. MAPK: mitogen activated protein kinase. DAG: diacilglicerol. PIP2: fosfatidilinositol. IP3: trifosfasfato de inositol.
Fisiopatología
El SA se produce por la inhibición de la neurotransmisión colinérgica. Los receptores muscarínicos pertenecen a la denominada superfamilia de receptores acoplados a proteínas G; éstos son receptores de membrana con una estructura común que presenta siete dominios transmembranales.10 Hasta el momento se conocen cinco tipos de receptores de importancia clínica ubicados en diversas partes del cuerpo:
La activación de los receptores M1, M2 y M5 conducea la activación de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajero AMPc por estimulación de una o varias isoformas de la enzima adenilciclasa, la cual se localiza en la membrana celular; ésta a su vez activa la proteincinasa C, proteincinasa A y otras cinasas sobre proteínas (MLCK y MAPK), las cuales pueden activar canales iónicos (de K+), iniciar la contracción del músculo liso (MLCK), o bien, iniciar la trascripción de genes (MAPK). Estos receptores tienen varias localizaciones en el cuerpo; dependiendo del tipo de clasificación, ejercerán una acción en el órgano efector. Un fármaco anticolinérgico no sólo logra este efecto al competir con el receptor muscarínico,2 también puede lograr esta acción al interferir en la síntesis o liberación de acetilcolina.1 Actualmente se conocen hasta 500 fármacos con acción anticolinérgica (Figura 2).
Las manifestaciones clínicas del SA se pueden dividir en centrales y periféricas (Tabla 3). El diagnóstico se realiza con la sospecha clínica, el antecedente a exposición reciente a medicamentos anticolinérgicos, la exclusión de otras condiciones que puedan mimetizar la sintomatología
y una respuesta positiva al tratamiento con fisostigmina.11 El diagnóstico diferencial se debe realizar con el síndrome serotoninérgico, el síndrome neuroléptico maligno y la hipertermia maligna (Tabla 4).
El abordaje terapéutico es a base de paquetes de manejo, dentro de los que destacan: protección de la vía aérea, apoyo hemodinámico y pulmonar avanzado, monitorización cardiorrespiratoria y electrocardiográfica, y lavado gástrico. Se recomienda el empleo de carbón activado con la finalidad de bloquear la absorción del medicamento ingerido y benzodiacepinas para el manejo de la agitación y las crisis convulsivas. El salicilato de fisostigmina es el agente de elección para el tratamiento del SA, es una amina terciaria que cruza la barrera hematoencefálica y revierte las manifestaciones centrales y periféricas del SA. La fisostigmina inhibe de manera competitiva la acción de la acetilcolinesterasa que normalmente degrada la acetilcolina, las dosis recomendadas por lo general son de 0.04 mg/kg/h o 2-3 mgs/h en adultos y una infusión continua de 1-2 mg/h que pudiera ser necesaria.12
Tabla 4. Diagnóstico diferencial del síndrome anticolinérgico.
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CONCLUSIONES
El SA es una entidad frecuente, secundaria al empleo de medicamentos con efecto antimuscarínico que habitualmente es infradiagnosticada. Su diagnóstico es clínico y se basa fundamentalmente en la presencia de manifestaciones anticolinérgicas, dentro de las que destacan midriasis, taquicardia, piel y mucosas secas, fiebre y alteraciones cognitivas. El caso reportado ilustra claramente el patrón clínico, evolutivo y de respuesta al tratamiento del SA, en el cual es importante enfatizar que fue secundario a una sobredosis de difenhidramina.
ABREVIATURAS
REFERENCIAS